Сямейныя варыянты колоректального рака

ўвядзенне

Колоректальный рак (грр) уяўляе сабой захворванне са складанай этыялогіяй. У яго развіцці важную ролю гуляюць дыета і экалагічныя фактары, у 15-30% выпадкаў значнымі аказваюцца генетычныя фактары. Каля 5% усіх формаў колоректального рака развіваецца на фоне добра вядомых спадчынных сіндромаў, такіх як сіндром Лінча (спадчынны неполипозный колоректальный рак, ННКРР), сямейны аденоматозный паліпоз (САП) і MUTYH-асацыіраваны паліпоз (МАП).

Аб сямейным колоректальном раку кажуць у тых выпадках, калі колоректальный рак сустракаецца, але без доказаў на карысць спадчынных сіндромаў. Рызыка развіцця колоректального рака павялічваецца ў 2-3 разы для суб'ектаў, якія маюць аднаго захварэлага грр сваяка першай лініі сваяцтва, калi на момант пастаноўкі дыягназу ўзрост сваяка перавышаў 50 гадоў. Для суб'ектаў з двума і больш сваякамі першай лініі сваяцтва, захварэўшымі грр ў любым узросце, або з адным сваяком першай лініі сваяцтва, хто захварэў ва ўзросце да 50 гадоў, рызыка развіцця грр павялічваецца ў 4-6 разоў.

Для суб'ектаў з умераным рызыкай развіцця грр (RR> 4) рэкамендуецца правядзенне калонаскапіі кожныя 3-5 гадоў, пачынаючы за 5-10 гадоў да ўпершыню устаноўленага дыягназу грр ў сваяка або пры дасягненні 45-гадовага ўзросту [III, C].

сіндром Лінча

захворванне

Сіндром Лінча ставіцца да захворванняў, спадчыннай па аўтасомна-дамінантным тыпе, прадстаўляючы сабой 3% усяго грр. Прычынай яго ўзнікнення з'яўляецца мутацыя аднаго з генаў, адказных за памылкі рэпарацый ДНК (mismatch repair - MMR): MLH1, MSH2, MSH6 або PMS2.

дыягностыка

Дэфекты MMR суправаджаюцца няўстойлівасцю микросателлитов ДНК опухолевых клетак, што называецца микросателлитной нестабільнасцю (МСН). Пры грр, асацыяваным з сіндромам Лінча, гэтая малекулярная асаблівасць выяўляецца ў больш чым у 90% выпадкаў. Иммуногистохимическим метадам, якія выкарыстоўваюць антыцелы да чатырох вавёрак ММR, можа быць паказана страта экспрэсіі бялку геном, які выклікае хвароба.

У цяперашні час амстэрдамскага крытэрыі II / Выпраўленыя крытэрыі Bethesda (табліца №1) выкарыстоўваюцца для адбору хворых грр, якія маюць патрэбу ў даследаванні микросателлитной нестабільнасці і / або иммуногистохимического аналізу пухліны. А для пацыентаў з прыкметамі наяўнасці микросателлитной нестабільнасці або страты MMR экспрэсіі неабходна выкананне аналізу мутацыі. У сем'ях з высокай верагоднасцю наяўнасці мутацыі (Амстэрдамскага крытэрыі II,кампутарныя мадэлі) першарадным метадам з'яўляецца иммуногистохимический аналіз, так як ён можа паказаць на неабходнасць выканання аналізу мутацыі. У іншых сем'ях на першым этапе можна выкарыстоўваць як даследаванне микросателлитной нестабільнасці, так і иммуногистохимический аналіз.

Пры выяўленні страты экспрэсіі MLH1 / PMS2 варта ўжываць дадатковыя аналізы (BRAFV600E і аналіз метилирования MLH1 прамоўтэра) для выключэнне гиперметилирования MLH1 прамоўтэра. Атрыманыя вынікі генеалагічнага аналізу і MSI / IHC аналізу неабходна абмяркоўваць на мультыдысцыплінарных кансіліум (з удзелам патолагаанатамаў, клінічных і малекулярных генетыкаў, гастраэнтэролагаў, хірургаў, клінічных анколагаў і г.д.) [C].

Стадирование і ацэнка рызыкі

Носьбіты мутацыі гена MMR маюць высокі рызыка развіцця грр (сумарны рызыка складае 30-80%), рака эндаметрыя (сумарны рызыка складае 3060%) і іншых асацыіраваных пухлін (рызыка <10-15%).

Пухліны, назіраныя пры сямейным сіндроме Лінча, дыягнастуюцца ў адносна раннім узросце (сярэдні ўзрост грр - 45 гадоў) і могуць быць множнымі (сінхронны або метахронный грр прадстаўлены ў 30% выпадкаў).У 2/3 выпадкаў грр лакалізуецца ў праксімальнай часткі абадковай кішкі. Рынак чыстай манаполіі пры сіндроме Лінча паскораны, развіццё рака з колоректального адэномы можа заняць менш 3 гадоў.

лячэнне

Хірургічнае лячэнне грр

У сувязі з высокім рызыкай развіцця сінхронных пухлін перад выкананнем рэзекцыі абадковай кішкі неабходна агледзець усю кішку. Існуюць дадзеныя аб рызыцы развіцця другое пухлін абадковай кішкі пасля лячэння першаснага грр пры сіндроме Лінча, які склаў 16% пасля 10 гадоў назірання.

Тактыка лячэння грр ў пацыентаў з сямейным сіндромам Лінча, яно павінна быць падабрана ў індывідуальным парадку. Сярод маладых пацыентаў (

хіміётэрапія

Да цяперашняга моманту ў лячэнні грр даказаная эфектыўнасць трох хіміотерапевтіческіх прэпаратаў: 5-фторурацила (у спалучэнні з або без лейковорина), оксалиплатина і иринотекана. На жаль, не вядомая эфектыўнасць хіміотерапевтіческіх агентаў пры МСН высокай ступені або сіндроме Лінча. Для фармулявання пэўных рэкамендацый неабходна правядзенне проспективных клінічных даследаванняў [III].

назіранне

Перыядычнае выкананне калонаскапіі прыводзіць да выяўлення грр на ранняй стадыі, памяншэння рызыкі развіцця грр на 63% і значнага памяншэння смяротнасці ад грр [II, B].Даказана, што 3-гадовы інтэрвал паміж правядзеннем калонаскапіі з'яўляецца адносна эфектыўным [II, B]. Але ўлічваючы, што распаўсюджаны грр можа выяўляцца нават праз 2-3 гады пасля выканання калонаскапіі, аптымальны інтэрвал паміж назіраннямі, верагодна, ляжыць у прамежку паміж 1 - 2 гадамі [III, C].

Назіранне варта пачынаць ва ўзросце 20-25 гадоў. Выбар верхняга ўзроставага мяжы для назірання грунтуецца на агульным стане здароўя пацыента і падбіраецца індывідуальна. Назіранне з рэгулярным абследаваннем прамой кішкі варта працягваць і пасля колэктомии [III, C].

Сямейны аденоматозный паліпоз (САП) і MUTYH-асацыіраваны паліпоз (МАП)

захворванне

САП з'яўляецца аўтасомна-дамінантным захворваннем, якія развіваюцца, у выніку АРС мутацый. САП адказны за развіццё 1% і менш ўсіх формаў грр. У 15-20% выпадкаў САП развіваецца без папярэдніх клінічных або генетычных прыкмет.

МАП (MAP) уяўляе сабой аўтасомна-рецессивное захворванне, якое развіваецца ў выніку бі-алельных мутацыі ў MUTYH гене. Сярод пацыентаў з 10-100 адэномы падобныя мутацыі былі выяўленыя ў 26-29% выпадкаў, а сярод пацыентаў з 100-1000 адэномы - у 7-29% выпадкаў.

дыягностыка

САП.Клінічная дыягностыка класічнага САП грунтуецца на выяўленні больш за 100 колоректального Аден. У больш чым 70% такіх пацыентаў мутацыі могуць выяўляцца ў APC гене. Сваякам першай лініі сваяцтва варта рэкамендаваць правядзенне даследавання на наяўнасць мутацыі. Вялацякучы САП характарызуецца наяўнасцю невялікай колькасці Аден і познім пачаткам хваробы. Клінічная дыягностыка ў гэтым выпадку больш складаная з наступнымі прапанаванымі крытэрыямі: павінна быць (1) па меншай меры, 2 пацыента ва ўзросце> 30 з 10-99 адэномы або (2) адзін пацыент ва ўзросце> 30 з 10-99 адэномы і сваяк першай лініі сваяцтва, хворы грр з нязначным колькасцю Аден. У абодвух выпадках у сям'і не павінна быць сваякоў ва ўзросце маладзей 30 гадоў з наяўнасцю больш за 100 Аден. У 25% пацыентаў з дадзенай групы мутацыі могуць выяўляцца ў АРС гене.

МАП. MUTYH-мутацыя звычайна асацыяваная з вялацякучым полипозным фенатыпу. Пацыентаў з больш чым 10 паліпамі варта накіроўваць на генетычную кансультацыю і правядзенне аналізу на вызначэнне мутацыі MUTYH гена.

Стадирование і ацэнка рызыкі

САП. Цяжар поліпозе тоўстай кішкі карэлюе з лакалізацыяй мутацыі ў АРС гене. У большасці пацыентаў сотні колоректального паліпаў развіваюцца ў дзяцінстве і юнацтве.Ва ўзросце да 10 гадоў грр сустракаецца вельмі рэдка, а ва ўзросце 11-15 гадоў - эпізадычна. Без хірургічнага ўмяшання да 40-50 гадам у пацыентаў з САП амаль непазбежна разаўецца грр. Пасля выканання колэктомии застаецца рызыка развіцця Аден прамой кішкі. Існуе рызыка ўзнікнення Аден і нават рака ў рэзервуары пасля выканання рэзекцыі прамой кішкі. Адэномы таксама сустракаюцца і ў верхнім страўнікава-кішачным гасцінцы, асабліва ў дванаццаціперснай кішцы. Калі іх пакінуць без лячэння, то малігнізацыю развіваецца прыблізна ў 5% выпадкаў. Пацыенты з САП таксама схільныя рызыцы развіцця некаторых экстракишечных злаякасных і дабраякасных захворванняў. Рэкамендацыі па назіранні і лячэння захворвання верхніх аддзелаў тоўстай кішкі нядаўна шырока абмяркоўваліся. Сярэдні ўзрост пацыентаў з вялацякучым САП на момант дыягностыкі грр на 10-15 гадоў больш, чым пры класічным САП. У пацыентаў з вялацякучым САП у адрозненне ад пацыентаў з класічным САП можа развівацца толькі некалькі Аден ў правай палове тоўстай кішкі.

МАП. Грр, які развіваецца ў выніку бі-алельных мутацый MUTYH, вельмі рэдка сустракаецца ва ўзросце да 30 гадоў.У носьбітаў бі-алельных мутацыі можа развівацца невялікая колькасць Аден, а грр часцей лакалізуецца ў праксімальнай частцы тоўстай кішкі. Адэномы (і рак) таксама развіваюцца ў дванаццаціперснай кішцы. Члены сям'і з мона-алельных мутацыяй MUTYH ня знаходзяцца ў групе рызыкі развіцця грр, таму яны не маюць патрэбы ў рэгулярным выкананні калонаскапіі.

лячэнне

САП. Хірургічнае лячэнне паказана пры вялікай колькасці Аден больш за 5 мм, уключаючы адэномы з высокай ступенню дісплазіі. Большасці пацыентаў з класічным САП хірургічнае лячэнне выконваецца ва ўзросце 1525 гадоў. Да двух асноўных падыходам у прафілактычнай хірургіі ставяцца рэзекцыя абадковай кішкі з фарміраваннем илеоректального анастамозу (ІРА) і рэзекцыя абадковай кішкі і прамой кішкі з фарміраваннем рэзервуара з падуздышнай кішкі і илеоанального анастамозу (РИАА). Рашэнне аб выбары тыпу аперацыі прымаецца ў залежнасці ад шматлікіх фактараў, якія ўключаюць ўзрост хворага, жадання мець дзяцей, рызыкі развіцця десмоида, лакалізацыі мутацыі ў АРС-гене (пры магчымасці) і цяжару рэктальнага (і абадковай) поліпозе. РИАА з'яўляецца пераважнай лячэннем для пацыентаў з наяўнасцю вялікай колькасці рэктальных Аден (> 15-20 Аден).Пры наяўнасці ў прамой кішцы невялікай колькасці Аден або пры іх адсутнасці ў прамой кішцы магчыма выкананне любога з двух лячэбных падыходаў, што неабходна абмяркоўваць з пацыентам. Пацыентам з множнымі буйнымі (> 5 мм) адэномы ў прамой кішцы, якія суправаджаюцца высокай ступенню дісплазіі, пасля ІРА паказаная рэзекцыя прамой кішкі.

МАП. Эндаскапічнае выдаленне Аден магчыма толькі ў выпадку іх невялікай колькасці. Калі ж неабходна выканаць аперацыю, то ІРА з'яўляецца дастатковым ў большасці выпадкаў. РИАА рэкамендуецца толькі ў выпадку выяўленага рэктальнага поліпозе.

NSAIDS (несцероідные супрацьзапаленчыя прэпараты) і / або спецыфічныя COX-2 інгібітары памяншаюць праява колоректального (і дванаццаціперснай) Аден. Хоць не вядома прадухіляюць Ці гэтыя прэпараты рызыка развіцця грр. У сувязі з тым, што нядаўна сярод пацыентаў, якія атрымліваюць сох-2 інгібітары, было апісана з'яўленне сердэчнососудыстых пабочных эфектаў, выкарыстоўваць іх варта толькі ў крайніх выпадках.

Назіранне пры САП да аперацыі

Класічны САП: эндаскапічнае абследаванне павінна праводзіцца пажыццёва.Пры бессімптомна носітельство мутацыі рэкамендуецца выкананне рэктараманаскапіі гнуткім фиброскопом кожныя 2 гады, пачынаючы з 10-12-гадовага ўзросту. Пры выяўленні хоць бы адной адэномы калонаскапію ў далейшым варта праводзіць штогод. Назіранне сярод суб'ектаў высокага рызыкі (сваякі першай лініі сваяцтва сярод тых, хто захварэў) у сям'і без выяўленай АРС-мутацыі неабходна праводзіць з 2-х гадавым інтэрвалам да 40-гадовага ўзросту, а наступныя абследавання да 50-гадовага ўзросту можна выконваць з падоўжаным інтэрвалам (кожныя 3 -5 гадоў) [III, B].

Вялацякучы САП: рэкамендуецца выкананне калонаскапіі кожныя 2 гады, пачынаючы з 18-20-гадовага ўзросту. Пры выяўленні хоць бы адной адэномы калонаскапію ў далейшым варта праводзіць штогод.

Назіранне пры МАП да аперацыі

Абследаванне з выкананнем калонаскапіі павінна праводзіцца пажыццёва. Пры бессімптомна носітельство бі-алельных мутацыі рэкамендуецца рэгулярнае абследаванне кожныя 2 гады, пачынаючы з 18-20-гадовага ўзросту [III, B].

Назіранне пры САП і МАП пасля аперацыі

Назіранне пасля ІРА: рэктаскопа рэкамендавана праводзіць з інтэрвалам у 3-6 месяцаў у залежнасці ад выказваньня рэктальных Аден.

Назіранне пасля РИАА: Эндаскапічнае даследаванне рэзервуара з падуздышнай кішкі рэкамендавана праводзіць з інтэрвалам у 6-12 месяцаў.

Табліца №1. Амстэрдамскія крытэрыі (версія II, выпраўленая) і рэкамендацыі Bethesda

Амстэрдамскія крытэрыі II: Павінна быць, па меншай меры, 3 сваяка з грр або з опухолевых-асацыяваным сіндромам Лінча: рак эндаметрыя, рак тонкай кішкі, рак мачаточніка або на рак ныркі.

  • адзін сваяк павінен быць сваяком першай лініі сваяцтва ў адносінах да двух іншых;
  • як мінімум два наступных пакалення павінны быць пашкоджаны,
  • па меншай меры, адзін выпадак выяўлення пухліны павінен быць дыягнаставаны да 50-гадовага ўзросту,
  • у любым выпадку ўзнікнення грр неабходна выключаць САП.

Якія выпраўляюцца рэкамендацыі Bethesda:

  • Грр дыягнастуецца ў пацыентаў маладзей 50 гадоў.
  • Наяўнасць сінхроннага, метахронного колоректального рака або опухолевых-асацыяванага * сіндрому Лінча, незалежна ад узросту.
  • Грр з фенатыпу МСН ў высокай ступені, дыягнаставаны ў пацыентаў ва ўзросце да 60 гадоў.
  • Пацыент з грр і сваяком першай лініі сваяцтва, якія пакутуюць сіндромам Лінча, асацыяваным з пухлінай, дыягнаставана пасля 50 гадоў.
  • Пацыент з грр з двума або больш сваякамі першай або другой лініі сваяцтва, якія пакутуюць на сіндромам Лінча, асацыяваным з пухлінай, незалежна ад узросту.

* Пухліны, асацыяваныя з сіндромам Лінча: колоректальный рак, рак эндаметрыя, рак страўніка, рак яечнікаў, рак падстраўнікавай залозы, рак мачаточніка, рак ныркі, пухліны билиарного гасцінца, пухліны галаўнога мозгу, адэномы лоевых залоз, кератоаконтомы, рак тонкай кішкі.

Пакіньце Свой Каментар